风雪来客

1933年，威斯康星州一位农民埃德·卡尔森（Ed Carlson），带着自己一头死牛，顶着风雪开车三百多公里，来到威斯康星大学的麦迪逊分校，这里是全州最好的兽医医院，希望能找到一位靠谱的兽医。

威斯康星大学麦迪逊分校 图片来源：Boston Public Library

可惜，周末学校没有开门。卡尔森在校园里转来转去，突然发现有一栋楼的一间办公室亮着灯，死马当活马医吧。

他鼓足勇气走进办公室，房间里有两个人，卡尔·林克（Karl Paul Link）和他的学生。卡尔森向他们诉说了自己的问题：“我是一位牧民，最近我的牛老是一头接着一头，非常古怪地死去。”

林克检查了卡尔森带来的东西，牛的尸体、病牛的血液，以及喂牛用的草料。一眼认出了这是草木犀（Melilotus officinalis）。

林克 图片来源：WARF基金会

草木犀属于豆科，是当地最常见的饲料。

约十年前，有学者发现，如果用发霉的草木犀喂养牲口，牲口会患上一种怪病——体内出血，甚至从鼻子往外喷血；就算受一点点小伤也会流血不止，直至死亡。

草木犀 图片来源：wallpaperflare.com

这种病称之为“草木犀病“，林克刚好在文献中读到过，也知道，对付它没有什么好办法。要么更换新鲜草料，要么为生病的动物输血。

可当下正是大萧条时期，美国历史上民生最艰难的时刻，不知道多少人在饿肚子，更何况牛呢？面前这位可怜巴巴的农民，哪里还有钱换草料或者输血呢？

为了安慰他，林克向他保证：“你先回去吧，我会想办法解决这个问题。“

君子一诺

农民走后，林克的学生忽然有点垂头丧气：“他没有牛就没有钱，没有钱哪有办法买好草料，只会失去更多的牛……该怎么生活呢？“

命运之轮转动的时候，当事人往往懵懂无知。林克对农民和穷苦的了解比学生更多，他也曾家道中落。尽管如此，他还是读了书，在威斯康星大学拿到了博士学位；又因为表现优秀，被国家奖学金（international education board）选中，远赴欧洲师从多位名师。

林克欧洲求学时的老师，上：Fritz Pregl，下：Paul Karrer，二人都是诺贝尔奖得主 图片来源：nobelprize.org

一路走来，林克不仅掌握丰富的知识，而且，越来越知道品德的可贵：答应了别人的事，想办法也要做到。

实验室里的林克 图片来源：onlinelibrary.wiley.com.jpg

林克在实验室待到很晚，翻来覆去地看那罐农民带来的血液。正常情况下，伤口流血一段时间后，血液就会凝结成团块将伤口堵住，而这罐不流动的血液，却迟迟不肯凝固。

血液凝固 图片来源：《默克家庭诊疗手册》

要想探寻其中缘由，只能通过实验。得想尽一切办法提纯发霉草料里的物质，看看到是哪一种成分干扰了凝血系统。

实验中用到的动物，左侧为好草料喂养，右侧为发霉草料喂养，图片来源：sciencehistory.org

在威斯康星州校友研究基金会（WARF）的资助下，林克把六年的时光献给了草料研究。一直到1939年6月28号，实验室里终于成功结晶了一种物质：双香豆酚。

激动之下，他禁不住念了两句诗。

大意是，到最后我终于用双手握住了它 图片来源：《The Discovery of Dicumarol and Its Sequels》

“神”药诞生

新鲜的草木犀中含有一种成分叫做香豆素，闻起来跟香草精油似的，非常宜人。不过，遇到霉菌它们就会变成双香豆酚。

在《最不起眼的维生素》一文中曾经提到，维生素K是凝血系统的核心原料之一；而双香豆酚，能够阻止维生素K的利用、进而影响凝血系统。

富含维生素K的食物 图片来源：pixnio

随后，林克开始研究双香豆酚的性质，一方面对各种各样的动物做实验，另一方面，以其为核心，合成了近百种化合物。新的突破好像唾手可得，可惜天不遂人愿。

1945年，也许是因为劳累，林克的肺结核病复发，不得不住进疗养院，工作只能搁置。百无聊赖之中，他开始看书，比如，啮齿类动物控制的历史。

所谓啮齿类动物，最常见的就是老鼠。对于威斯康星这种以农业为主的地区来说，老鼠是一个比怪病更大的威胁。它们可以咬坏农具、吃掉粮食，甚至可以传播疾病。

历史上，人类想了很多办法对付老鼠。乌头、巴豆、砒霜，以及形形色色的剧毒化合物，但这些方法或多或少都有些问题。要么毒性太低，而老鼠又很聪明，一旦知道某种物质有毒就不会再吃；要么，毒性太强，能杀死老鼠，也能毒死以老鼠为食的动物，还可能被小朋友误食。

林克曾在研究中发现，不同动物对双香豆酚的敏感度不一样，以老鼠最为敏感。那么，可不可以把它当作灭鼠药呢？出院之后，林克迅速开始了验证。

结果显示，双香豆酚的毒性还是有些差，不过，第42号化合物效果出奇地很好。因为这项研究是威斯康星州校友研究基金会（WARF）资助的，所以他把这种化合物命名为“warfarin“，即华法林。

华法林广告 图片来源：sciencehistory.org

华法林的效果是令人惊叹的：老鼠吃了一片想两片，一旦摄入了足够的剂量便会死亡；对猫、狗、人类的影响则很小，就算误食也问题不大。理所当然的，它带来了巨额的利润。

而林克根本不关心这些，这个时候的他，有了一个更加宏伟的梦想——把法华林用在人身上！

血液的凝结与流动，是一个动态平衡。既然有血液不凝固，出血过多会引起死亡的问题，那自然也会有血液不流动凝结形成血栓的情况。华法林就是消除血栓的最好办法。

静脉血栓，图片来源：cctv.com

尾声

1955年，美国总统艾森豪威尔在医生的建议下开始服用华法林。一时之间它成为了神药，被媒体称之为“神奇的血液稀释剂“。

心脏病治疗期间的艾森豪威尔 图片来源：sciencehistory.org

现如今，华法林是临床运用最多的抗凝药物，心脏病患者可能用到，长期卧床的人可能用到，大手术之后有可能出现血栓，更会用到。

卡尔·林克 图片来源：nap.edu

从牛到老鼠再到人，卡尔·林克为了兑现对一位农民的承诺，用了一生的时间，将华法林变成了拯救世界的药物。

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参考文献

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[3]李月. 中国古代毒鼠药研究[D]. 广西民族大学, 2014.

[4]LIM G B. Warfarin: From Rat Poison to Clinical Use[J/OL]. Nature Reviews Cardiology, 2017[2020–05–12]. https://www.nature.com/articles/nrcardio.2017.172. DOI:10.1038/nrcardio.2017.172.

[5]WARDROP D, KEELING D. The Story of the Discovery of Heparin and Warfarin[J]. British Journal of Haematology, 2008, 141(6): 757–763. DOI:10.1111/j.1365-2141.2008.07119.x.

[6]LAST J A. The Missing Link: The Story of Karl Paul Link[J].